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　　1广州代生孩子公司 .3自身免疫性甲状腺疾病与卵巢储备

　　自身免疫性甲状腺疾病(AITD)发病率为5%~15%, 其女性发病率明显高于男性, 为临床最常见的育龄期内分泌疾病, 也是原发性甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退和妊娠期甲状腺功能减退的常见病因。常见的抗甲状腺抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)等。

　　研究已表明[2,18], 不孕症患者中AITD的发病率显著升高, 且AITD 与卵巢早衰发病率相关, 可见AI T D 对女性生育力及卵巢储备功能均有影响。2005年,Kelkar等研究表明[18], 抗透明带抗体可识别小鼠甲状腺组织抗原。推测透明带和甲状腺组织可能存在相似抗原, 因此透明带也可能成为抗甲状腺抗体的攻击目标。Lee 等在小鼠植入前胚胎表面检测到抗甲状腺抗体[19], 证实这一推测可能成立。

　　Monteleone 等以合并AITD 但甲状腺功能正常的不孕症女性为研究对象, 检测其卵泡液[20],观察到卵泡液中存在抗甲状腺抗体, 且取卵时卵泡液中TPOAb、TGAb 浓度与血中浓度相关; 研究还显示,合并AITD 女性的卵母细胞受精率、优质胚胎数及临床妊娠率较对照组均下降。提示卵巢也是抗甲状腺抗体的活动场所, 且抗甲状腺抗体对卵母细胞质量有损害作用。可见, AITD对卵巢储备功能, 尤其是卵母细胞发育存在潜在影响, 但其具体影响及作用机制仍有待进一步研究阐述。

　　（有人检测了甲状腺抗体阳性， 但甲状腺功能正常的不孕症女性卵泡液，发现卵泡液中存在抗甲状腺抗体, 且取卵时卵泡液中甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb）浓度与血中浓度相关; 研究还显示,甲状腺抗体阳性女性的卵母细胞受精率、优质胚胎数及临床妊娠率都比正常人低。提示卵巢也是抗甲状腺抗体的活动场所, 且抗甲状腺抗体对卵母细胞质量有损害作用。可见,自身免疫性甲状腺疾病（AITD）对卵巢储备功能, 尤其是卵母细胞发育存在潜在影响。过去认为，甲状腺抗体不影响怀孕，只增加流产率并影响后代智力。现在看来，甲状腺抗体对卵巢和卵泡功能影响巨大。）

　　虽然目前的证据显示甲状腺功能异常导致卵巢储备功能受损, 但是动物实验研究显示用甲状腺功能减退的雌鼠与正常大鼠交配后所得的妊娠率、产仔率、子代性别比例等均正常, 提示甲状腺功能减退对卵巢发育的抑制作用在大鼠生育力方面无明显负面影响[16]。体外实验也证实[10], 高浓度T3暴露虽损害窦前卵泡的发育, 但若在窦前卵泡发育至窦卵泡前恢复其正常生理微环境, 可一定程度上逆转这种损害。因此, 长期甲状腺激素过多或不足对人类卵泡发育和卵母细胞成熟的影响仍需进一步阐明。

　　2 甲状腺功能与输卵管功能

　　关于甲状腺功能对输卵管功能影响的研究极少。动物实验中, Chan 等分别观察了甲状腺功能减退小鼠出生后14 d、21 d 和28 d 的生殖器官组织学变化[16], 结果显示甲状腺功能减退对新生小鼠的子宫和输卵管发育无明显组织形态影响。Jale等用免疫组织化学的方法检测显示[21], TR在大鼠输卵管上皮和平滑肌层中有中等量的表达, 值得注意的是,输卵管纤毛上皮细胞的基底部分, 即纤毛发生的部位,免疫组织化学染色强阳性。提示输卵管是TH 的活动场所; 并可猜测TH对输卵管, 尤其是纤毛上皮的发生可能存在直接影响。2010 年, Sun 等在输卵管组织中检测到TSH mRNA[22], 提示输卵管也是TSH的靶器官之一。然而, TH 和TSH 对输卵管功能的影响仍有待进一步研究。

　　3 甲状腺功能与子宫内膜容受性

　　子宫内膜容受性是指子宫接受和容纳早期胚胎,最终成功妊娠的能力。2011年,Aghajanova等报道了人类子宫内膜中有TSH受体（TSHR）、TRa1、TRa2和TRb1mRNA 和蛋白的表达[23], 且表达量随月经周期变化。免疫组织化学显示宫腔内膜TSHR 和腺上皮、腔上皮的TRa1 和TRb1表达量在LH 峰后6~9 d 显著上升, 与胞饮突的出现相一致[23],提示甲状腺激素（TH）对子宫内膜容受性可能存在直接影响。

　　有趣的是, 研究显示参与甲状腺激素 合成的多种转录因子也在内膜细胞中表达[27],表明TSH 诱导内膜组织分泌甲状腺激素（TH）的假设可能成立。研究显示[23], TSH显著增加了Ishikawa细胞中游离T3 和总T4 的表达, 证实TH 可直接参与子宫内膜生理功能。

　　有研究显示[24], 接受辅助生殖治疗的AITD患者中反复种植失败的发生率显著增高,提示抗甲状腺抗体亦可能参与调节内膜组织生理功能, 通过影响甲状腺激素（TH） 水平降低子宫内膜容受性。由此推测, TH 可能直接作用于子宫内膜并影响其容受性, 且子宫内膜容受性可能与TR 、TSHR 表达量呈正相关。

　　早期动物实验表明[25], 甲状腺功能减退影响子宫内膜细胞对雌激素的反应, 导致内膜厚度降低。已有研究表明[26], 甲状腺激素（TH）在不同动物模型中发挥促血管生成作用。血管生成是公认的种植成功、蜕膜化和胎盘形成的关键事件, 提示TH分泌不足可能直接损害子宫内膜容受性。

　　据报道[27], 在甲状腺功能减退猴中检测可见子宫内膜基质细胞中的白血病抑制因子(LIF)和白血病抑制因子受体(LIFR)mRNA表达显著增加, 且LIF 水平与TSH 水平相关。此外, 研究表明[28], 不明原因反复种植失败的女性子宫内膜瘦素表达显著降低而瘦素受体表达显著升高, 表明瘦素也是影响子宫内膜容受性的因子之一。据报道[27],原发性甲状腺功能减退时血循环中瘦素与TSH 平行升高, 而甲状腺功能亢进时瘦素与TSH水平平行降低。可见, 虽然甲状腺功能异常对于女性子宫内膜容受性的损害尚缺乏直接证据, 但其可能通过影响内膜厚度、内膜血管生成、LIF、瘦素等多种途径影响子宫内膜的增生和容受性, 继而影响胚泡的着床和发育。

　　4 甲状腺疾病与妊娠结局

　　甲状腺激素TH在妊娠期间发生一系列复杂的生理变化, 并在不同的妊娠阶段发挥不同的作用。其主要生理变化包括甲状腺素结合球蛋白(TBG)浓度的上升和甲状腺外T4 分布的改变[2]。甲状腺体需合成更多的T4 以维持血TH 浓度并在妊娠期间达到新的平衡。可见, 妊娠状态相关的主要甲状腺功能的变化是TH 需求上升。因此, 妊娠本身可能加重原有甲状腺疾病的表现和病程, 任何甲状腺功能紊乱也都可能损害母体对妊娠的承受力, 增加不良妊娠结局的发生。

　　早期研究显示[2], 甲状腺功能亢进的妊娠女性流产率、低出生体质量儿、新生儿死产率等均升高。近期最新大型队列研究显示[29], 妊娠合并甲状腺功能亢进患者子痫前期和早产发病率也升高。据报道[29],妊娠合并原发性甲状腺功能减退的女性子痫前期、妊娠期糖尿病、早产等发病率及剖宫产率明显上升; 且母体严重甲状腺功能减退与自然流产、胎死宫内、子代呆小症等相关[30]。

　　研究表明[31], 甲状腺功能减退的不孕症患者行辅助生育治疗的胚胎种植率、临床妊娠率、活产率较正常对照组均降低。近年来, 亚临床甲状腺功能减退对妊娠的影响引起广泛关注。据报道[32], 母体TSH 水平上升与流产率升高密切相关。研究显示[33], 亚临床甲状腺功能减退患者较正常女性流产率显著上升; 且妊娠并发症的发病率升高, 包括子痫前期、胎盘早剥、早产、围产儿死亡等[34]。

　　此外, 近期研究表明[35],亚临床甲状腺功能减退合并不孕症患者控制性超促排卵(COH)治疗时卵巢反应及获得胚胎质量虽较正常组无统计学差异, 但其临床妊娠率显著降低。AITD 作为甲状腺功能减退的常见病因, 其妊娠女性自然流产、复发性流产及早产的发病率均升高[34]。可见, 上述甲状腺疾病均增加流产风险。甲状腺功能异常可能损害母体对妊娠的承受力, 增加产科并发症及不良妊娠结局的发生。

　　5 总结

　　早期研究表明甲状腺功能亢进和减退均可影响女性血循环促性腺激素或性激素水平。目前实验已证明人类卵巢中甲状腺激素受体（TR）和TSHR 的表达, 提示甲状腺激素（TH）、TSH均可与其特异性受体结合作用于卵巢, 影响卵泡发育, 损害卵巢储备功能。现已明确TH 参与调节子宫内膜生理功能, 多项研究结果提示甲状腺功能障碍影响子宫内膜容受性, 但其直接证据仍有待进一步研究。

　　甲状腺功能对输卵管功能的影响仍不明确, 但已证实输卵管组织中TR 和TSHR 的表达, 提示输卵管也是甲状腺作用的靶器官之一。可见, 甲状腺功能亢进或减退, 包括亚临床甲状腺功能减退, 均可损害卵巢储备力, 影响子宫内膜容受性, 与女性生育力减退密切相关。因此, 应加大不孕症患者中甲状腺功能的筛查力度, 并重视亚临床甲状腺功能减退的诊治。

　　卫士：有人检测了甲状腺抗体阳性， 但甲状腺功能正常的不孕症女性卵泡液，发现卵泡液中存在抗甲状腺抗体, 且取卵时卵泡液中甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb）浓度与血中浓度相关; 研究还显示,甲状腺抗体阳性女性的卵母细胞受精率、优质胚胎数及临床妊娠率都比正常人低。提示卵巢也是抗甲状腺抗体的活动场所, 且抗甲状腺抗体对卵母细胞质量有损害作用。可见,自身免疫性甲状腺疾病（AITD）对卵巢储备功能, 尤其是卵母细胞发育存在潜在影响。过去认为，甲状腺抗体不影响怀孕，只增加流产率并影响后代智力。现在看来，甲状腺抗体对卵巢和卵泡功能影响巨大。

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